中国药科大学学报  2020年第51卷第3期

    药学前沿
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    药学前沿
    2020,51(3):249-259, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200301
    [摘要] (101) [HTML] (74) [PDF 3.24 M] (61)
    摘要:
    病原微生物的入侵和细胞受损导致细胞质中DNA异常聚集,环化核苷酸合成酶(cGAS)通过识别细胞质中的DNA,催化生成第二信使2",3"-cGAMP,将信号传递给下游干扰素基因刺激因子(STING),诱导转录因子IRF3和NF-κB入核,表达和分泌Ⅰ型干扰素等炎症因子,进而激活机体固有免疫和适应性免疫反应。cGAS-STING信号通路调控紊乱将导致病原体感染,以及肿瘤和自身免疫疾病等多种疾病发生和发展,因此靶向cGAS和STING蛋白进行的药物开发具有十分重要的临床价值。本文讨论cGAS-STING信号通路的最新研究进展以及其在不同疾病中发挥的功能,并总结目前已报道的调节cGAS和STING的小分子化合物,为后续相关的药物研发提供理论参考。
    2020,51(3):260-269, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200302
    摘要:
    细胞外信号调节激酶(ERK)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。作为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中关键的下游蛋白,其异常活化在肿瘤的发生发展中起着重要作用。选择性ERK1/2抑制剂能够阻断ERK信号通路,同时克服上游靶点突变而导致的耐药性。本文概述了MAPK信号通路的组成、ERK的结构与功能以及ERK信号通路在肿瘤发生发展中的作用,并重点介绍一些具有代表性的处于临床和临床前研究阶段的ERK抑制剂。
    2020,51(3):270-276, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200303
    摘要:
    黑磷作为二维材料的新成员,因具有良好的生物降解性、生物相容性、随层数可调的直接带隙、超大的比表面积等优良特性,在光声成像、光热光动力治疗、药物装载等领域中展现出良好的应用前景。由于黑磷具有易氧化、易降解的特点,利用相对稳定的脂质材料或聚合物材料对其进行包被,构建基于黑磷的药物递送系统,在肿瘤治疗和诊断中显示出较大的潜力,成为药物递送研究中的新热点。本文详细介绍了黑磷在肿瘤诊疗中的作用,并重点归纳了近年来基于黑磷的药物递送系统的设计及其在肿瘤诊疗中的研究进展,以期为黑磷的研究和应用提供参考和思路。
    2020,51(3):277-286, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200304
    摘要:
    肝脏疾病的发病率逐年上升,由于肝脏疾病发病诱因复杂和发病机制尚未阐明,治愈率不够理想,迫切需要明确其作用机制以找到更有效的治疗靶点与药物。长链非编码RNA( long non-coding RNA,lncRNA)作为一种长度超过200 nt的非编码RNA,是近年来肝脏疾病的研究热点。本文以肝脏疾病中主要的信号转导通路为主线,对近年来lncRNA调控肝脏疾病相关信号通路的最新研究进展进行归纳总结,详细阐述lncRNA通过调节肝脏疾病中关键的信号通路,参与细胞增殖、凋亡、侵袭、迁移等多种生理过程,从而促进肝脏疾病的发生发展,为肝脏疾病的机制研究提供新的思路,为寻找治疗肝脏疾病的新靶点及生物标志物提供新的研究方向。
    论文
    2020,51(3):287-294, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200305
    摘要:
    为寻找新型的作用于polo-box结构域的拟肽类polo样激酶1(Plk1 PBD)抑制剂,将先导化合物(PLHSpT)结构中的磷酸基团替换为羧基,并采用非天然氨基酸进一步改造与优化,设计合成了一系列不含磷酸基团的拟肽类Plk1 PBD抑制剂(化合物7a~7u)。设计合成的21个拟肽类化合物均对Plk1 PBD抑制作用较强,其中化合物7l高选择性地抑制Plk1 PBD,IC50为0.285 μmol/L,体外对HeLa肿瘤细胞株的生长抑制作用优于含磷酸基团的化合物。经过非天然氨基酸修饰和改造,化合物在大鼠血浆中的稳定性得到了提高。实验证明,用羧基替换磷酸基团并进行肽链的结构改造,可以获得成药性更好的选择性Plk1 PBD抑制剂。
    2020,51(3):295-298, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200306
    摘要:
    黄绵马酸AB是香鳞毛蕨中具有多种生物活性的双环型间苯三酚衍生物。对黄绵马酸AB采用逆合成分析法进行结构分析,利用拼合原理设计合成了黄绵马酸AB。以间苯三酚为原料,经维尔斯迈尔-哈克反应、还原反应和酰基化反应合成2-甲基-4-丁酰基间苯三酚,经酰基化反应、烷基化反应和脱酰基反应合成绵马酸片段,最后以N, N-二甲基亚甲基碘化铵活化反应得到黄绵马酸AB。中间体和黄绵马酸AB经MS、1H NMR和13C NMR进行结构确证,目标产物总收率达14.7%,设计的黄绵马酸AB合成路线原料易得且操作简便。
    2020,51(3):299-304, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200307
    摘要:
    为改善阿奇霉素(AZI)苦味与服药顺应性,以乙基纤维素(EC)为载体,采用O/W乳化溶剂挥发法制备载阿奇霉素口服微球(AZI-EC MS),对其释放与掩味效果进行初步考察,并通过差式扫描量热法、红外光谱和扫描电镜表征。通过联合应用不同相对分子质量EC解决了微球突释问题,当药载质量比1∶1、混合EC(N22/T10,7∶3)为载体时,微球0.5 h累积释放量小于40%,8 h累积释放量可达90%;该微球载药量为(48.95±0.86)%,形态圆整,表面光滑。AZI味道极苦,苦味阈值浓度为9.93 μg/mL,所制备的AZI-EC MS掩味效果良好。结果表明,混合EC为载体的AZI-EC MS能够改善AZI苦味,提高患者顺应性,为AZI新制剂的研究开发奠定基础。
    2020,51(3):305-312, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200308
    摘要:
    建立一种基于固相萃取-超高效液相色谱-串联质谱(SPE-UPLC-MS/MS)同时检测污水中多种滥用药物及其代谢物的定量分析方法。样品在pH 2条件下过滤后加入内标,利用Oasis Prime MCX固相萃取柱、甲醇淋洗溶剂4 mL、5%氨水-乙腈洗脱溶剂4 mL和0.1%甲酸水溶液复溶溶剂进行固相萃取,采用色谱柱ZORBAX Eclipse Plus C18进行色谱分析,流动相0.1%甲酸水溶液和乙腈进行梯度洗脱;采用ESI离子源正离子方式,多反应监测模式(MRM)进行定量分析。所有待测物在各自的标准曲线范围内线性关系良好(r≥0.993 2),定量限为1 ng/L(除苯丙胺为2.5 ng/L),提取回收率范围为82.13%~99.96%,日内与日间精密度均小于9.43%。该方法准确可靠、重复性好,适用于污水中多种滥用药物及其代谢物的定量检测,为实时监测药品滥用提供了分析手段。
    2020,51(3):313-326, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200309
    摘要:
    色谱-质谱联用(LC-MS)技术鉴定盐酸咪达唑仑中的有关物质。采用Thermo BDS Hypersil C18 (100 mm×4.6 mm,2.4 μm)色谱柱,以乙腈-25 mmol/L醋酸铵水溶液(冰醋酸调节pH为5.5)为流动相梯度洗脱,对盐酸咪达唑仑有关物质进行分离,电喷雾正离子化-四极杆-飞行时间串联质谱(ESI-Q-TOF/MS)高分辨测定各有关物质母离子及其子离子的准确质量和元素组成,通过光谱解析并结合合成工艺分析鉴定了它们的结构,并对部分杂质进一步采用对照品对照确证。在所建立的分析条件下,盐酸咪达唑仑及其有关物质分离良好,检测并鉴定出盐酸咪达唑仑及其强制降解试验样品中22个主要有关物质,其中8个为美国药典规定的已知杂质。LC-MS技术能有效地分离鉴定盐酸咪达唑仑中的有关物质,可为其贮存条件制定、生产工艺优化和质量控制提供参考依据。
    2020,51(3):327-332, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200310
    摘要:
    体外研究银杏叶提取物(GBE)对4种新型口服抗凝药(NOACs)达比加群、阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班的抗凝活性的影响。分别测定大鼠血浆在不同浓度NOACs、GBE或NOACs联合GBE下的凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)和凝血因子Xa(FXa)活性。结果表明在0~500 ng/mL质量浓度范围内,TT、PT和APTT随NOACs浓度增大而延长,除利伐沙班的TT外,其余均具有较好的线性相关性(r2=0.78~0.98);FXa活性随Xa因子抑制剂(阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班)浓度增大而降低,在低浓度范围内(0~250 ng/mL)具有较好的线性相关性(r2=0.85~0.94)。GBE在0~500 μg/mL质量浓度范围内对TT、PT和APTT没有显著影响(P > 0.05),但FXa活性随GBE浓度增大而增强,且具有较好的线性相关性(r2 = 0.840 4)。达比加群联合GBE后,TT随GBE浓度增大而延长。上述Xa因子抑制剂联合GBE后,TT随GBE浓度增大而缩短,FXa活性随GBE浓度增大而增强。NOACs联合GBE后的PT、APTT没有显著变化(P > 0.05)。实验结果提示GBE可能协同达比加群的抗凝活性;GBE可能拮抗Xa因子抑制剂的抗凝活性,可能是因为其具有增强FXa活性的作用。
    2020,51(3):333-339, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200311
    摘要:
    研究β-榄香烯是否能改善低剪切力(LSS)诱导的血管内皮细胞功能紊乱和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的血管平滑肌细胞增殖和迁移。分别采用平行板流动腔和ox-LDL建立血管内皮细胞(ECs)功能紊乱模型和血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖和迁移模型,并检测β-榄香烯对ECs功能紊乱和VSMCs增殖迁移的影响。DHE法检测ECs中ROS的活性,DAF-FM DA法检测ECs中NO的活性。Western blot法检测ECs中Akt和ERK的蛋白磷酸化水平。MTT法检测VSMCs的增殖。细胞划痕实验和Transwell实验检测VSMCs的迁移。RT-qPCR法检测VSMCs中MMP-2和MMP-9的基因表达。在ECs中,β-榄香烯可以显著降低LSS诱导的ROS的升高,显著升高LSS诱导的NO的降低,并且降低ERK的磷酸化,并升高Akt的磷酸化。在VSMCs中,β-榄香烯可以显著降低ox-LDL诱导的VSMCs的增殖和迁移,降低MMP-2和MMP-9的基因表达。β-榄香烯可以改善LSS诱导的ECs功能紊乱和ox-LDL诱导的VSMCs增殖和迁移。
    2020,51(3):340-348, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200312
    摘要:
    断裂内含肽Npu DnaE介导的蛋白质剪接、剪切反应,可以应用于蛋白质工程领域诸多方面,但其C段重组蛋白在表达纯化过程中发生的降解,降低了重组蛋白的产率和纯度。为提高NpuC段稳定性,本研究构建了N端融合NpuN2片段的NpuC延长变体N2C。将N2C在BL21(DE3)中进行表达、用亲和色谱进行纯化,用ImageJ扫描计算表达纯化中降解情况,进而对影响内含肽C端剪切反应的各因素如温度、DTT浓度、N/C比例等进行了考察。结果表明,延长变体N2C使降解产物占比降低至2.7%~7.2%,在1 mmol/L DTT催化,N/C比例为5∶1,37 ℃反应条件下,30 min产物生成率达90%。N2C在提升Npu DnaE内含肽C段在大肠埃希菌表达系统中表达、纯化过程的稳定性的同时,保留了其C端剪切反应的活性,对其在蛋白纯化领域应用有重要意义。
    2020,51(3):349-356, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200313
    摘要:
    为了比较内源性的3-硝基酪氨酸与非天然的4-硝基苯丙氨酸在PD-L1疫苗中的引入对T细胞亚群分化的影响,利用遗传密码扩充技术,将这两种免疫原性氨基酸分别引入到PD-L1疫苗的相同位点,获得具有3-硝基酪氨酸以及4-硝基苯丙氨酸的两种PD-L1突变体。用这两种突变体免疫小鼠,分析对小鼠脾脏T细胞亚群分化的影响。流式细胞术检测结果显示,4-硝基苯丙氨酸在PD-L1疫苗中的引入可促进Th1细胞的极化,同时降低Treg细胞的比例,3-硝基酪氨酸的引入对Th1细胞的极化无影响,同时能显著提高Treg和Th17细胞的比例。二者在PD-L1疫苗中的引入均能促进脾脏CD8+ T细胞的应答,其中含有4-硝基苯丙氨酸的PD-L1突变体应答效果更强。实验结果表明,与内源性的3-硝基酪氨酸在PD-L1疫苗中的引入相比,非天然的4-硝基苯丙氨酸更适合用于肿瘤疫苗的设计。
    综述
    2020,51(3):357-367, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200314
    摘要:
    在药物分子设计中,构象限制已成为先导化合物结构优化中重要的改造策略之一。本文综述了一些合理增加分子构象限制的应用实例。通过在分子中引入稠合环、大环、螺环、环丙基、桥环、甲基等结构,展示了构象限制策略在改善药代动力学性质、提高化合物的活性和选择性,以及增加化合物新颖性等方面的广泛应用。通过运用这些构象限制策略,能够显著改善先导化合物的成药性,以期能够为创新药物的设计与开发提供理论指导和实践经验。
    2020,51(3):368-373, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200315
    摘要:
    蛋白质组学是近年来兴起的研究各种疾病的最前沿领域和热点之一,蛋白组学的发展为糖尿病早期诊断及治疗提供了新的研究方向并取得一定的研究成果,糖尿病早期诊断有助于控制患者的病情发展甚至免于手术治疗,对于改善患者预后具有重要意义。本文从蛋白质组学研究技术及其在糖尿病及并发症中应用的现状和前景进行了总结,就蛋白质组学的快速发展对糖尿病研究的影响以及在发现更多糖尿病生物标志物方面的积极作用进行了展望,未来的研究应更加注重发现生物标志物之间的相互联系,为糖尿病及其并发症的诊断与治疗提供新的思路。
    2020,51(3):374-378, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20200316
    摘要:
    环状RNA(circular RNA)是一类新发现的具有共价闭合环的非编码RNA,在2型糖尿病的发生发展中扮演着重要角色。本文从环状RNA调控胰岛β细胞功能及其调控心脏、肾脏等器官的代谢活动两方面,综述了环状RNA与2型糖尿病的关系,同时指出了环状RNA作为2型糖尿病及其并发症临床诊断标志物的可能性,以期为2型糖尿病的预防、诊断和治疗提供参考和研究方向。
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    Available online:2020-08-07, DOI:
    摘要:
    摘要 探究血清淀粉样蛋白A(SAA)对小胶质细胞迁移的影响及机制。采用Transwell小室法检测SAA诱导原代小胶质细胞和鼠源N9小胶质细胞的迁移能力。用Transwell检测FPR2拮抗剂和TLR2中和抗体对SAA诱导N9细胞迁移的影响。实时荧光定量PCR检测SAA作用N9细胞后,甲酰肽受体2(FPR2)和Toll样受体2(TLR2)的表达变化。Western Blotting检测SAA对N9细胞下游信号通路激酶表达的影响。用Transwell检测信号通路抑制剂对SAA诱导的N9小胶质细胞迁移的影响。结果显示:SAA以浓度依赖性方式促进原代小胶质细胞和N9细胞迁移。FPR2拮抗剂和TLR2中和抗体抑制了SAA诱导的N9细胞迁移。SAA促进了N9细胞内FPR2和TLR2受体的mRNA转录水平增加。SAA刺激N9细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和核因子κB(NF-κB)信号通路的激活,表现为细胞外调节蛋白激酶(ERK)、p38和c-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化水平增加,I?Bα表达水平降低。p38、JNK和NF-κB信号通路抑制剂抑制了SAA诱导的N9细胞迁移。组间差异有统计学意义(P < 0.05)。研究结果表明SAA通过作用FPR2和TLR2受体,激活下游p38、JNK和NF-κB信号通路,进而诱导小胶质细胞迁移。
    Available online:2020-07-30, DOI:
    摘要:
    动脉粥样硬化是动脉壁免疫系统介导的炎症性疾病。动脉壁特异性和非特异性免疫系统对许多内源性和外源性抗原都有免疫反应。已有研究表明免疫系统在动脉粥样硬化进程中一方面促进动脉粥样硬化,另一方面延缓动脉粥样硬化。因此,通过针对抗原的主动免疫调节可以改变动脉粥样硬化的进程。本综述讨论了:1)特异性和非特异性免疫系统在动脉粥样硬化进程中的双重作用;2)已经在实验室阶段制成疫苗,并在实验模型中成功延缓动脉粥样硬化进程的抗原的研究;3)未来动脉粥样硬化疫苗临床应用的前景和挑战。
    Available online:2020-07-30, DOI:
    摘要:
    分别以聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、泊洛沙姆407(Poloxamer 407)、聚乙二醇6000(PEG 6000)、共聚维酮(Kollidon VA64)为载体,十二烷基硫酸钠(SDS)、吐温80(Tween 80)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)为增溶剂,采用溶剂法制备难溶性药物CHMFL-KIT-110的固体分散体,以动力学溶解度和溶液过饱和现象为指标优化固体分散体的处方。通过傅里叶变换红外光谱法、差热分析法、X射线粉末衍射法对成品进行物相表征,并考察其初步稳定性及大鼠体内药动学行为。结果表明,当CHMFL-KIT-110、Soluplus和SDS质量比为1: 4: 0.5时,CHMFL-KIT-110动力学溶解度显著提高且无药物晶体析出。CHMFL-KIT-110以无定形状态分散于载体中,在加速条件下(40℃、75%相对湿度)敞口放置30天未发生结晶现象。大鼠体内药动学表明,CHMFL-KIT-110固体分散体的Cmax和AUC0→t较原料药分别提高373.1倍和358.7倍。本研究为CHMFL-KIT-110的制剂开发和临床研究提供了基础。
    Available online:2020-07-29, DOI:
    摘要:
    分子生物学和肿瘤生物学的进步极大地改变了癌症治疗模式,大量的科学研究揭示了肿瘤免疫逃逸的机制,各种新型的肿瘤免疫治疗应运而生,成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后癌症的另一有效治疗手段。本文介绍了肿瘤细胞免疫逃逸的机制,并重点介绍了细胞因子免疫疗法、治疗性单克隆抗体免疫疗法、PD-1/PD-L1疗法、CAR-T疗法、肿瘤疫苗、溶瘤病毒等新型免疫疗法的设计原理、上市的生物药物及最新研究进展,同时对比了各免疫疗法的优缺点,为肿瘤免疫治疗中的药物研发提供思路。
    Available online:2020-07-27, DOI:
    摘要:
    研究鉴定阿替洛尔中氨基醇类有关物质。阿替洛尔及其强制降解样品中的有关物质采用9-芴甲氧羰酰氯柱前衍生化,以Inertsil ODS-SP(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,甲醇-乙酸铵缓冲液为流动相进行梯度洗脱分离,电喷雾正离子化-高分辨Q-TOF/MS测定这些有关物质衍生物的母离子及碎片离子的准确质量和元素组成,经光谱解析和合成路线分析鉴定各有关物质结构。在所建立的条件,阿替洛尔及其氨基醇类有关物质均分离良好,共检测并鉴定出14个杂质峰,其中12个为有关物质,2个为衍生化反应副产物。建立的LC-MS方法可为阿替洛尔有关物质检查和质量控制提供参考依据。
    Available online:2020-07-25, DOI:
    摘要:
    以螺旋霉素为模板分子,甲基丙烯酸和N-异丙基丙烯酰胺为功能单体,乙二醇甲基丙烯酸酯为交联剂,硅烷化的石英毛细管为载体合成了具有热敏型、可修复的分子印迹固相微萃取纤维。通过扫描电镜和氮气吸附/脱附对制备的分子印迹固相微萃取纤维进行表征,并对影响萃取效果的参数进行了优化。分子印迹固相微萃取纤维对大环内酯类抗生素具有高选择性和灵敏性,与高效液相色谱联用可对食品基质中的螺旋霉素、替米考星、泰乐菌素、交沙霉素4种大环内酯类抗生素进行定量分析,在0.5 - 50 μg/mL范围内,色谱峰面积与浓度呈良好的线性关系,样品在三种不同添加水平下的加标回收率在81.8% - 119.1%之间,日间和日内精密度均 <13.8%(n = 6),<15.5%(n = 3)。
    Available online:2020-06-06, DOI:
    摘要:
    微生物在酸胁迫下的耐受能力对于菌株的生长和工业化生产均具有重要意义。当细菌细胞面临外界酸性环境压力时,周质空间蛋白质相对胞内蛋白受到更大酸性压力,所受酸性伤害也比胞内蛋白质更为严重。在革兰氏阴性菌耐酸过程中,除了胞内的脱羧酶系统外,分子伴侣作为一种重要的“纠错”机制可参与识别并保护蛋白质的空间结构。本篇文章综述了HdeA、HdeB、DnaK和GroEL等分子伴侣在功能、结构、耐酸机制以及应用前景等方面的研究现状,阐述了分子伴侣介导的耐酸机制的调控方式。深入探究和解析分子伴侣对酸胁迫环境的生理适应策略,以期利用这些研究对目的菌株进行生理性能改造,提高菌株在酸性胁迫环境下的存活能力和耐受性,具有重要理论和现实指导意义。
    Available online:2020-06-01, DOI:
    摘要:
    芬太尼类物质是以芬太尼为代表的一类人工合成的强效麻醉剂,联合国将其列为新精神活性物质中的“其他类物质”。目前我国作为药品用于临床使用的主要是芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼,其他更多种类的芬太尼类物质则被不法分子以滥用为目的创造出来。在北美洲的一些国家中,每年因滥用芬太尼及其衍生物致死的人数不断增加,极大威胁人们的健康和社会的安定。本文聚焦于芬太尼类物质的药理作用、毒理作用、合成路线及检测方法等四部分进行综述。
    Available online:2020-05-29, DOI:
    摘要:
    前列腺癌是男性最常见的癌症之一,而热休克蛋白(HSPs)作为广泛参与多种癌症发病机制、诊断、治疗和预后的分子伴侣,在前列腺癌中发挥着重要的生物学功能,并且被认为是与前列腺特异性膜抗原类似的生物标志物。其中,热休克蛋白家族成员HSP27的表达增加与前列腺癌去势抵抗有关,并且能够促进肿瘤耐药、侵袭与骨转移,从而使前列腺癌更加难以治疗。因此,靶向前列腺癌中的HSP27可以作为一种有前景的癌症治疗策略。本文就HSP27的结构与功能、前列腺癌中HSP27介导去势抵抗及以HSP27为靶点的抗肿瘤治疗研究进行综述,以期为前列腺癌治疗方案提供新的理论依据。
    Available online:2020-05-19, DOI:
    摘要:
    心肌纤维化是心脏疾病中普遍存在的一种病理变化。近年来,越来越多的研究表明长链非编码RNAs(long noncoding RNAs, lncRNAs)在基因转录前后等多种途径参与心肌纤维化的发生与发展过程。本文主要综述了lncRNAs与DNA、RNA(miRNA、mRNA)和蛋白质之间的相互作用,总结了lncRNAs在心肌纤维化过程中对心脏细胞的形态结构、生化代谢、细胞外基质合成及降解的调节机制,并对lncRNAs作为生物标志物和治疗靶标的潜力进行讨论。
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    2016,47(3):259-266, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20160302
    [摘要] (3086) [HTML] (0) [PDF 1.56 M] (38189)
    摘要:
    Hedgehog信号通路调控肿瘤增殖、周期调控、侵袭转移等生理过程,维持着肿瘤的发生与发展。研究发现Hedgehog信号通路在多种耐药肿瘤的异常激活,进一步研究证实该通路通过激活靶基因以及与其他通路相互作用等方式介导了肿瘤耐药。因此,Hedgehog信号通路已然成为逆转肿瘤耐药的重要靶点。本文就Hedgehog信号通路传导途径及近年来在肿瘤耐药机制研究中的现状作一综述。
    1985(2):77-78, DOI:
    [摘要] (2182) [HTML] (0) [PDF 167.36 K] (9547)
    摘要:
    我国古代药物学的典籍多以“本草”为名,历代诸家本草都收载了丰富的药物知识,反映了各个历史阶段药物发展的特点和成就。“本草”也兼有药物的含义。自从有了“西医”、“西药”,随之产生了“国医”、“国药”,“中医”、“中药”的名称,中药就成了中医所用药物的统称。西医所用药物以化学药物为主,中医所用中药则多为植物、动物、矿物类等天然药物。久而久之,人们对古人“诸药以草为本”的概念日益加深了。从事中药者,也多认为中药一般是指中医应用的天然药材及其加工品,与化学的关系不大。有的一听说中药用化学方法研究就
    2010,41(1):55-59, DOI:
    [摘要] (4897) [HTML] (0) [PDF 969.51 K] (7551)
    摘要:
    目的:研究大鼠灌胃给予含附子汤剂后乌头碱、新乌头碱和次乌头碱的药动学。方法:4组大鼠分别灌胃给予四逆汤(药液a)、附子水煎液(药液b)、附子加炙甘草水煎液(药液c)及附子加干姜水煎液(药液d),用LC-MS-MS 方法测定大鼠血浆中乌头碱、新乌头碱和次乌头碱的浓度,采用DAS 2.0 计算药动学参数。结果:4种不同配伍方给药后,乌头碱、新乌头碱和次乌头碱的药动学参数有差异。与附子水煎液比,炙甘草与附子配伍,使乌头碱、新乌头碱和次乌头碱3个成分的tmax延迟,MRT0-t延长,且血药浓度-时间曲线出现多峰现象;由干姜及炙甘草配伍附子的四逆汤给药后tmax延迟,MRT0-t缩短。结论:药材配伍对相同成分的药动学行为有影响。
    2010,41(5):385-394, DOI:
    [摘要] (5336) [HTML] (0) [PDF 1.18 M] (7315)
    摘要:
    前列腺素是一类具有广泛生理活性的内源性化合物,目前发现的天然前列腺素有20多种,而合成的前列腺素类化合物大约有2 000种,临床上可用作消化系统、心血管系统、生殖系统疾病用药及治疗青光眼。该类化合物体内的受体类型多,可以偶联G蛋白介导多种生理病理过程,例如哮喘、疼痛和炎症等。本文主要以前列腺素受体为分类依据,综述各类受体的特性以及相关药物的临床应用和研究进展。
    2010,41(2):97-103, DOI:
    [摘要] (5296) [HTML] (0) [PDF 539.59 K] (7040)
    摘要:
    真核生物基因的调控机制是当前分子生物学较为活跃的研究领域之一,而转录水平的调控是基因发挥功能的一个复杂过程。转录因子因其存在的广泛性和调控靶基因的多样性,与肿瘤细胞的生长、增殖、凋亡、浸润转移及血管生成等各个环节密切相关。随着对转录因子及其作用机制的深入研究,针对转录因子活化与抑制从不同环节寻找药物用于靶向治疗和预防与转录因子调控相关的肿瘤疾病,已成为当今新的研究热点,有望成为研究新型抗肿瘤药物作用机制的有效途径。
    2018,49(2):136-146, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20180202
    [摘要] (1195) [HTML] (0) [PDF 2.90 M] (6999)
    摘要:
    富勒烯是一种有效的自由基清除剂和抗氧化剂,对富勒烯进行化学修饰得到的富勒烯衍生物具有良好的水溶性及生物活性。富勒烯及其衍生物具有抗氧化、细胞保护、抗微生物、光动力、载带药物和肿瘤治疗等多种活性,在医药领域发挥着重要作用,近几年这方面的研究又取得了较大进展。本文从调控肿瘤微环境、应用于药物载体和光动力疗法、抗氧化应激4个方面综述了富勒烯及其衍生物在医药领域的最新应用研究进展,并对其在医药领域的未来发展及应用进行展望。
    2012,43(5):475-480, DOI:
    [摘要] (3613) [HTML] (0) [PDF 947.09 K] (6498)
    摘要:
    药物的固体形态直接影响其安全性与有效性,共晶和盐作为两种不同的固体形态,可有效改善药物的理化性质,是目前制药工业领域的研究热点。本文归纳并总结了共晶和盐的研究现状,结合FDA最新发布的《药物共晶监管分类指南》,根据各自的物理结构差异,阐明了共晶和盐的不同定义,讨论了两者在提高药物溶解度、稳定性和生物利用度等方面的作用和可能存在的问题,介绍了一些重要的鉴别共晶与盐的现代分析方法。
    2016,47(3):267-274, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20160303
    [摘要] (2195) [HTML] (0) [PDF 1.07 M] (5975)
    摘要:
    基因毒性杂质或者潜在基因毒性杂质,严重威胁人类健康,需要严格控制药物中这类杂质的限度。由于此类杂质检测在灵敏度、选择性、待测物稳定性、基质复杂性等方面呈现特殊要求,因此在分析方法的开发和选择上具有与其他药物杂质检测不同的特点。本文对药物中常见的基因毒性杂质卤代烷烃、磺酸酯、肼类化合物、环氧化物和酰卤类化合物的检测方法进行了综述,为更好地选择基因毒性杂质控制方法提供理论参考。
    2015,46(3):279-288, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20150304
    [摘要] (1823) [HTML] (0) [PDF 1.15 M] (5676)
    摘要:
    治疗性单克隆抗体是目前新药研发的一个热点。和小分子药物相比,单克隆抗体药物相对分子质量大,与靶点的结合具有更高的特异性和选择性。用于描述其药代动力学(PK)和药效学(PD)行为的PK模型和PK/PD模型也有了新的发展。本文从吸收、分布、消除等方面综述了单克隆抗体药物的PK特征,对当前用于该类药物PK研究的靶点介导药物处置(TMDD)模型和生理药代动力学模型(PBPK)进行了介绍,并基于药物与靶点作用的4类应用(免疫毒性治疗、靶细胞消除、改变细胞功能和靶向给药)分别介绍了单克隆抗体药物的PK/PD模型。
    2011,42(2):97-106, DOI:
    [摘要] (6303) [HTML] (0) [PDF 1.12 M] (5625)
    摘要:
    糖尿病是一种慢性代谢性疾病,其主要表现为高血糖及微血管并发症,是影响人类生活的重大疾病之一。随着对糖尿病发病机制的深入研究,糖尿病药物研究也从对传统机制的药物研究过渡到对具有新作用靶点和新作用机制的药物研究。其中一些药物已经上市或正处于临床研究阶段,如胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂、G蛋白偶联受体119激动剂、钠-葡萄糖同向转运体-2抑制剂、11β-羟基固醇脱氢酶1抑制剂以及蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂等。本文按作用靶点和机制分类对上述新型抗糖尿病药物进行了综述。
    2016,47(2):125-133, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20160201
    [摘要] (1822) [HTML] (0) [PDF 1.73 M] (5369)
    摘要:
    随着纳米技术的发展及肿瘤微环境研究的深入,基于肿瘤微环境设计的刺激响应型智能纳米药物载体在抗肿瘤药物递送系统中受到了广泛瞩目。该智能纳米药物载体可在体内稳定转运,抵达肿瘤靶组织或靶细胞后在肿瘤微环境刺激下载体结构发生响应,有效控制负载药物的转运部位和释放速度,从而显著提高靶点药物浓度,增加其抗肿瘤活性并降低其不良反应。常见的肿瘤微环境刺激因子有:pH、还原物质、酶浓度、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、三磷酸腺苷(adenosine-5′-triphosphate,ATP)等。本文主要从pH响应型、酶响应型、还原响应型、ROS响应型、ATP响应型智能给药系统5个方面,综述了肿瘤微环境刺激响应型智能纳米药物载体在抗肿瘤领域的新研究与新进展,并对其未来的研究方向进行了展望。
    2012,43(1):9-15, DOI:
    [摘要] (2803) [HTML] (0) [PDF 1.31 M] (5219)
    摘要:
    靶向给药系统一直是药剂学研究的热点,但人体内非常复杂的环境明显影响了靶向治疗的效果。为应对体内复杂环境,近年来科学家们在设计靶向给药系统时采取了多种措施,其中包括智能型给药系统和自适应性给药系统。通过对给药系统进行多重复合设计,可以使给药载体顺利通过血液屏障,靶向到特定细胞,进而深入靶向到细胞器,更好地发挥药物的疗效。本文介绍了这方面的研究进展。
    2012,43(6):567-572, DOI:
    [摘要] (1792) [HTML] (0) [PDF 1.38 M] (5162)
    摘要:
    介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)是一种新型的无机纳米粒子,近年来将其作为药物递送系统的研究受到广泛关注。本文对MSNs的制备、安全性、载药行为、在药物递送领域的应用等方面的研究进展加以综述。
    2012,43(2):107-112, DOI:
    [摘要] (3618) [HTML] (0) [PDF 1.10 M] (5138)
    摘要:
    随着人们对恶性肿瘤生物学认识的加深,一些新的抗肿瘤策略不断出现。例如之前已有基于肿瘤中的癌基因依赖现象的分子靶向疗法成功用于临床,而合成致死成为当下抗肿瘤药物发展的又一新的方向。研究表明,PARP-1与BRCA1/2之间为合成致死的关系。本文对PARP-1抑制与BRCA1/2缺陷如何构成其合成致死作用以及此作用在抗肿瘤中的潜在应用价值进行综述。
    2010,41(1):1-10, DOI:
    [摘要] (7059) [HTML] (0) [PDF 1.09 M] (5128)
    摘要:
    肿瘤微环境是在肿瘤生长过程中,由肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞及细胞外基质等共同构成的局部稳态环境,在肿瘤演进的过程中起着非常关键的作用。其作为多糖抗肿瘤治疗新靶点的提出,为多糖类药物的研发提供了一个新的思路。本文总结了近几年来有关肿瘤微环境的研究进展,并对多糖在肿瘤微环境调控过程中存在的机制进行了综述。
    2013,44(2):97-104, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20130201
    [摘要] (2075) [HTML] (0) [PDF 1.03 M] (5045)
    摘要:
    近年来现代药剂学发展迅速,新型药物递送系统成为药剂学领域的研究热点和难点。新型药物传递系统对于减少药物不良反应、提高药物疗效、保障用药安全具有重要意义,尤其在国外已成为药物制剂领域一新的研究方向和市场走向。本文就有机药物递送系统、无机药物递送系统以及生物药物递送系统的最新研究进展进行了综述。
    2017,48(1):110-116, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20170117
    [摘要] (884) [HTML] (0) [PDF 1.00 M] (4872)
    摘要:
    自噬是机体保守的自我防御机制,是将细胞内变形坏死的细胞器和多余蛋白降解为小分子,以供循环利用。自噬在生理和病理状态下均发挥重要作用,可通过多条信号通路影响胞内物质的表达。目前已知Ras/Raf/MEK/ERK信号通路不仅广泛参与调控细胞生长、增殖、分化、凋亡等多个生理病理过程,并且参与调控自噬,并具有促进肿瘤细胞发生自噬性死亡的作用,但是其具体参与调控自噬的作用机制尚未完全阐明。本文就Ras/Raf/MEK/ERK信号通路参与调控自噬的作用的研究进展进行详细阐述,以期为研究Ras/Raf/MEK/ERK信号通路调控自噬的作用机制提供参考。
    2015,46(3):264-271, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20150302
    [摘要] (2329) [HTML] (0) [PDF 2.04 M] (4686)
    摘要:
    组蛋白赖氨酸乙酰化的识别是组蛋白乙酰化参与表观遗传调控的关键步骤,乙酰化的组蛋白赖氨酸可以被bromodomains(BRDs)结构域所特异性的识别,从而招募染色质调控因子到特定区域,协同完成基因表达调控。其中作用于bromodomain and extra-terminal(BET)蛋白家族的BRD结构域的小分子抑制剂在抗炎和抗肿瘤方面显示出巨大的潜力。本文通过对与BET bromodomain靶点相关的疾病、BET bromodomain结构、BET bromodomain小分子抑制剂的化学结构分类及其构效关系等多方面进行总结,为设计和开发高活性的BET bromodomain小分子抑制剂提供参考依据。
    2010,41(1):91-96, DOI:
    [摘要] (2431) [HTML] (0) [PDF 1.01 M] (4669)
    摘要:
    定量药理学是上个世纪末在传统的药动学基础之上形成的新型学科,其主要运用数学及统计学的方法定量描述、解释和预测药物在体内的作用行为。近年来定量药理学中涉及的模型化和仿真预测在新药研发、治疗药物监测和临床个体化用药等方面得到了广泛的重视和研究。本文主要从新药研发和临床治疗药物监测这两个方面综述了定量药理学国内外研究进展。
    2017,48(3):361-370, DOI: 10.11665/j.issn.1000-5048.20170318
    [摘要] (1064) [HTML] (0) [PDF 2.19 M] (4536)
    摘要:
    吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是介导色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。IDO1在肿瘤细胞和抗原呈递细胞(antigen presenting cells,APC)中存在过度表达现象,通过色氨酸的消耗及其代谢产物的聚积抑制局部免疫应答,使肿瘤细胞逃避免疫系统的监测,这与多数肿瘤治疗的不良预后有关。因此,IDO1是肿瘤免疫疗法的重要靶点。目前有多种骨架的IDO1抑制剂正在研究当中,其中3个已经进入了临床研究阶段。本文介绍了IDO1在肿瘤免疫耐受中的作用,并按结构分类,综述了IDO1抑制剂的研究进展。

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