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痛风治疗药物的研发现状

浏览次数: 382    发布时间:2018-11-30


痛风疾病

痛风是一种单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病,与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关,属代谢性风湿病范畴。尿酸是嘌呤化合物代谢的终末产物,嘌呤代谢紊乱可致尿酸水平升高而产生高尿酸血症。目前全世界范围内痛风发病率逐年升高,目前但有效且不良反应少的药物很少。美国国民健康与营养调查(NHANES)的数据显示,美国痛风患病率从1988-1994年的2.64%升至2007-2010年的3.76%。一项基于120万英国人的健康档案大数据显示,2012年英国痛风患病率约为2.49%。目前我国痛风的患病率在1%-3%,并呈逐年上升趋势。

痛风治疗的基本目标是降低并维持血清尿酸水平(<6.8mg/dl=,使现有的尿酸盐结晶溶解并不再进一步形成结晶,减少甚至消除痛风发作[1]

临床上将痛风分为四个时期:

①无症状的高尿酸血症;

②急性痛风关节炎:病人会在受累关节部位出现剧痛;

③症状消失的发作间期;

④慢性痛风关节炎:尿酸结晶沉积在软骨、滑液膜及软组织中,形成痛风石。急性期痛风常用抗炎的药物,其他时期一般用促进尿酸排泄或抑制尿酸合成等降低高尿酸血症的药物来预防痛风的急性发作[2]

1. 痛风临床诊断标准

《2016中国痛风指南》采用2015年美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)和欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)联合制定的痛风分类标准。该标准纳入临床参数、实验室参数和影像学参数综合分析,可用于痛风急性期和间歇期,能有效地将痛风从其它疾病中区分出来。分类标准包含3个方面、8个条目,共计23分,当得分≥8分,可诊断痛风。

图1. 《2016中国痛风指南》痛风诊断标准

2. 痛风现有临床药物及存在的问题

痛风治疗药物分为痛风急性期治疗药物和高尿酸血症治疗药物。

表1. 痛风急性期临床治疗药物

2.2 高尿酸血症治疗药物

2.2.1 促进尿酸排出的药物

这类药物通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而起作用。大多数痛风患者尿酸排泄少,因此,肾功能正常或轻度异常、无尿路结石及尿酸盐肾病的患者可选用排尿酸药。

尿酸盐重吸收转运子1(urate reuptaketransporter, URAT1)是存在于肾脏中用于转运尿酸盐的主要蛋白,能将尿酸从管腔转运到近曲小管上皮细胞并转化为单羧酸盐[1]

图2. URAT1作用机制

表2. UART1抑制剂药物

2.2.2 抑制尿酸合成的药物

黄嘌呤氧化酶(XOD)催化黄嘌呤和次黄嘌呤生成尿酸的过程是痛风和高尿酸血症药物研究的关键靶点。别嘌醇是作用于黄嘌呤氧化酶中黄嘌呤结合位点的抑制剂,是酶的底物类似物。但是不良反应多,有肝脏、骨髓毒性。

抑制尿酸形成的除有XO抑制剂外,还有嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂。它们对尿酸形成途径的抑制作用位点见图3[2]

图3. 尿酸的形成途径及酶抑制剂的作用部位

本类药物详见表2。

表3. 抑制尿酸合成药物

2.2.3促进尿酸转换成尿囊素的药物

在动物体内,尿酸可以通过尿酸氧化酶氧化成易溶于水的尿囊素,尿囊素是一种容易排出的代谢物。但人体内缺少这种尿酸氧化酶,所以人为地补充这种酶,也是促尿酸排泄、降血尿酸水平的一种策略。

拉布立酶(rasburicase)2002年7月经美国FDA批准上市,用于治疗和预防具有高危肿瘤溶解综合征的血液恶性肿瘤病人的急性高尿酸血症,尤其适用于化疗引起的高尿酸血症病人。拉布立酶可快速降低血清中尿酸水平,而且能溶解痛风石,效果优于别嘌醇,更适用于不耐受常规疗法的患者,但该药价格昂贵,半衰期短(仅18h),需要频繁注射,并且容易引起超敏反应和诱发高铁血红蛋白血症,因此临床使用受限。

2.2.4现有药物存在的问题

图4. 现有高尿酸治疗药物存在的问题

3. 痛风药物研发现状

3.1 靶向尿酸盐重吸收转运子1(URAT1)的在研药物

目前痛风领域的研究热点为尿酸盐重吸收转运子1(URAT1),在数据库Medtrack中查询到的URAT1抑制剂中,研发进入临床阶段的药物见表4。可以看出目前国内有江苏恒瑞的SHR4640已进入临床I期,是目前国内研发进度最快的药物[3]

表4. 靶向URAT1的在研药物(临床阶段)

3.2 其他靶向的在研药物

表5为Medtrack数据库中查到的治疗痛风其他靶点进入临床阶段的在研药物,其中黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂占多数,其次为白细胞介素-1β(IL-1β)抑制剂,部分药物作用机制尚未明确。国内企业沈阳三生的SEL037已在全球范围内进入临床II期,是其他作用机制治疗痛风药物中研发进度最快的[3]

4. 小结

目前临床上使用的抗炎药物均为症状缓解类药物,不能治疗痛风,基于肾小管对尿酸有重吸收的代谢步骤,治疗痛风需要从促进尿酸排出和抑制尿酸生成两方面入手,联合用药是主流疗法。

促进尿酸排出的明星靶点URAT1已有2个药物上市,苯溴马隆和雷西纳德(Lesinurad、Zurampic)。但这两个药物均有肝肾毒性等副作用的限制,不能在临床上长期使用,这也是雷西纳德(Lesinurad、Zurampic)销售额不高的最大原因(表6)[3]

表6. 雷西纳德销售预测(Medtrack)

因此现在痛风领域专家的开发思路主要是寻找肝肾毒性小的药物,并且需要有较为良好的药物特性,包括较长半衰期、适中的Cmax、起效剂量低、生物利用度高等。开发出Me-better的新药,可以满足现存临床需求,减少临床用药限制。

新型药物对广大痛风患者的生存质量颇具意义,潜在市场较大,研发思路清晰,UART1抑制剂药效已在临床得到验证,只需要进一步改良,研发失败风险较小,因此UART1是一个值得关注的研发赛道。

参考文献:

[1]Gout therapeutics: new drugs for anold disease. The lancet. August 17, 2010.

[2]抗痛风药物的研发进展,《上海医药》2015年,第36卷,17期,P19-21.

[3]Medtrack数据库.

(来源:药融圈)

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